Endocannabinoid tác động lâu dài đến tính mềm dẻo của synap ở nhiều khu vực của não bộ. Nó đóng vai trò là chất điều hòa cho các cơ chế hoạt động thần kinh, và đặc biệt là chất truyền tin ngược chiều đặc hiệu cho dạng ỨCHDH riêng biệt. Liên quan đến quá trình truyền tin ngược chiều (retrograde signaling), trong đó đặc biệt đó là thụ thể cannabinoid tại trước synap, các thụ thể trải dài xuyên suốt toàn não bộ gây nên các hoạt động ức chế trước synap. Phân tử endocannabinoid với khả năng dẫn truyền ngược gây ra quá trình ức chế hóa dài hạn ở các synap vân lưng và synap glutamatergic trong nhân nằm (nucleus accumbens) chứa trong lớp vỏ não tiền limbic, ngoài ra còn hoạt hóa cơ chế ỨCHDH phụ thuộc mốc thời gian gai ở vỏ não thị giác. Endocannabinoid là những thông tin mang tín hiệu ức chế làm cho ỨCHDH xảy ra đặc biệt ở nhân đáy ngoài trong phức hợp hạnh nhân (BLA) và cả lớp tia (stratum radiatum) trong hồi hải mã. Chưa dừng lại ở đó, endocannabinoid còn đóng vai trò điều phối lại nhiều dạng hoạt động mềm dẻo tại synap khác nhau. Và cuối cùng là phân tử này có thể bất hoạt quá trình ỨCHDH ở synap của nơron Purkinje với nơron song song thuộc cấu trúc tiểu não, kìm hãm quá trình ỨCHDH phụ thuộc thụ thể NMDA trong hồi hải mã.[22]